Depresja krzyżowa obniża kondycję potomstwa pochodzącego ze skrzyżowań osobników genetycznie odległych. Stanowi ona przeciwieństwo depresji endogamicznej, ale oba zjawiska mogą występować jednocześnie. Pierwszy mechanizm zakłóca lokalną adaptację u hybryd F1. Drugi mechanizm rozbija współdostosowane kompleksy genów u pokolenia F2 lub późniejszych. Hybrydy międzygatunkowe, takie jak muły, wykazują bezpłodność i obniżoną kondycję. Wigor hybrydowy w pokoleniu F1 może maskować depresję krzyżową. Hodowcy roślin wykorzystują hybrydy F1 ze względu na ich wigor, ale unikają dalszej hodowli z powodu nieprzewidywalnej niskiej kondycji. Depresja krzyżowa pogłębia się bez nowych współdostosowanych kompleksów. Duże populacje poddane selekcji mogą przywrócić kondycję fizyczną na przestrzeni pokoleń. Odzyskanie kondycji wymaga utrzymywania się hybryd pomimo początkowego spadku kondycji fizycznej. Różne mechanizmy działają jednocześnie, ale dominacja różni się w zależności od populacji. Skrajne przypadki dotyczą różnych genów ortologicznych. Rekombinacja osłabia pozytywną epistazę w późniejszych pokoleniach. Ograniczone krzyżowanie pozwala selekcji na tworzenie nowych adaptacji. Silna selekcja wykorzystuje różnorodność F1 do adaptacji środowiskowej. Kondycja fizyczna może przekroczyć poziom rodziców po odzyskaniu kondycji.