Depresja krzyżowa obniża kondycję populacyjną w wyniku krzyżowania genetycznie odległych grup. Stanowi ona przeciwieństwo depresji inbredowej i wpływa na wydajność potomstwa. Różnice chromosomowe, takie jak utrwalone inwersje, powodują bezpłodność lub niską kondycję populacyjną u hybryd. Utrata współdostosowanych kompleksów genów w wyniku rekombinacji obniża kondycję populacyjną pokoleń F2 i późniejszych. Niedopasowanie ekologiczne między cechami hybryd a środowiskiem zmniejsza przeżywalność. Skutki pojawiają się w pokoleniu F1 lub późniejszych pokoleniach po rekombinacji. Wigor hybrydowy w pokoleniu F1 może maskować początkową depresję. Hodowcy roślin unikają hybryd F2 ze względu na nieprzewidywalną niską kondycję fizyczną. Selekcja może przywrócić kondycję fizyczną na przestrzeni pokoleń, jeśli populacje przetrwają. Muły wykazują ekstremalną depresję krzyżową wynikającą ze skrzyżowań międzygatunkowych. Formy cierników z różnych jezior mają niską płodność po skrzyżowaniu. Drosophila i chrząszcze liściowe dają potomstwo o pośredniej, niskiej kondycji fizycznej w wyniku dalekich krzyżówek. Żaby strzałkowe, jaszczurki anolis i ryby z rodziny pielęgnic wykazują utratę adaptacji u hybryd. Rośliny z rodzaju Ipomopsis wykazują większą depresję w wyniku krzyżówek z większym oddaleniem geograficznym. Środowisko wpływa na depresję krzyżową u roślin okrytozalążkowych.